一、引言

 

　　藥物傳遞系統(Drug Delivery Systems, DDS)是現代藥劑學的核心方向，其目標是通過精準控制藥物的??釋放速率、靶向性、生物利用度及穩定性??，提升治療效果并降低毒副作用。傳統藥物遞送方式(如口服片劑、靜脈注射溶液)常面臨??溶解度低、靶向性差、突釋效應顯著、細胞攝取效率低??等挑戰，尤其在納米藥物(如脂質體、聚合物納米粒、mRNA疫苗載體)、制劑(如緩釋植入劑、吸入式干粉)及生物大分子藥物(如抗體、基因治療載體)領域，亟需更先進的制備技術以實現粒徑均一、包封率高、結構穩定的藥物載體。
 

　　??微射流均質機（Microfluidic Homogenizer）??作為一種基于??高壓微射流與強烈剪切/碰撞作用??的納米化與均質化設備，通過將藥物溶液或混懸液在微通道內以超高壓力(通常100~300 MPa)噴射形成高速射流，使液滴或顆粒經歷高頻剪切、空化效應及粒子間劇烈碰撞，從而實現??粒徑細化、分布均勻化及結構可控化??。其獨特的“微尺度流體動力學調控”能力，使其在藥物傳遞系統的制備與優化中展現出不可替代的優勢，成為推動藥物制劑產業化的關鍵技術之一。
  

　　二、微射流均質機的核心工作原理與技術特點
 

　　(一)基本工作原理
 

　　微射流均質機的核心是通過??高壓微射流產生的多物理場效應??(剪切、空化、碰撞)實現藥物顆粒或液滴的細化與均勻化，其工作流程可分為三個關鍵階段：
 

　　??高壓輸送與預混??：藥物原料(如固體藥物粉末、脂質/聚合物溶液、水相與油相混合物)通過高壓泵(通常為柱塞泵)加壓至 ??100~300 MPa??(部分機型可達400 MPa)，形成高壓流體；對于需要乳化或包封的體系(如脂質體、納米乳)，先通過預混裝置將油相(如脂溶性藥物+脂質)與水相(如水溶性藥物+表面活性劑)初步混合。
 

　　??微通道射流與相互作用??：高壓流體通過??金剛石或藍寶石材質的固定微通道（典型直徑50~300 μm）??，以 ??500~1500 m/s?? 的超高速射流噴射至交互腔(Z型或Y型碰撞腔)。在此過程中，流體經歷以下多物理場作用：
 

　　??剪切力??：高速射流與腔壁或另一股反向射流的剪切作用(剪切速率可達10?~10? s?¹)，直接剝離大顆粒或液滴，形成更小尺寸的初級粒子；
 

　　??空化效應??：流體局部壓力驟降(低于空化閾值)時，產生大量微氣泡(尺寸1~100 μm)，氣泡隨后高速崩潰并釋放巨大能量(微射流)，沖擊周圍顆粒或液滴，促進其破碎與分散；
 

　　??粒子碰撞??：兩股或多股高速射流在交互腔內正面碰撞(速度差可達1000 m/s)，通過動量傳遞使顆粒或液滴發生劇烈撞擊與摩擦，進一步細化并均勻化。
 

　　??粒徑調控與輸出??：經過多次循環處理(通常1~5次)，藥物顆粒或液滴的粒徑逐漸減小并趨于穩定，最終輸出??粒徑分布窄（PDI<0.2）、均一性高??的藥物傳遞系統(如納米粒、脂質體、微乳)。
 

　　(二)技術特點與優勢
 

　　與傳統藥物制備技術(如高壓均質機、超聲乳化、機械攪拌)相比，微射流均質機的核心優勢體現在：

維度	微射流均質機	傳統技術（如高壓均質機/超聲）
??粒徑控制精度??	粒徑范圍50~1000 nm（可精準調控至100 nm以下），PDI（分散指數）<0.1~0.2	粒徑分布較寬（PDI常>0.3），小粒徑（<200 nm）難以穩定制備
??作用機制??	多物理場協同（剪切+空化+碰撞），無熱效應（避免熱敏藥物降解）	超聲易產熱（破壞生物活性），高壓均質機依賴單一剪切力
??適用體系??	兼容水相、油相、混合相（如脂質體、納米乳、聚合物納米粒），支持熱敏/氧敏藥物	超聲對高粘度體系效果差，高壓均質機對低粘度乳液易破乳
??規模化潛力??	模塊化設計（實驗室型→生產型連續流），適合GMP工業化生產	超聲設備難以放大，傳統均質機連續化工藝復雜
??結構穩定性??	通過溫和作用力保留藥物活性（如蛋白質、mRNA），減少聚集與變性	高能超聲或劇烈攪拌易導致蛋白質聚集或脂質體膜破裂

 

　　三、微射流均質機在藥物傳遞系統中的典型應用
 

　　(一)納米粒與聚合物載體(如PLGA納米粒、白蛋白納米粒)
 

　　??應用場景??：用于封裝小分子化療藥物(如紫杉醇、阿霉素)、蛋白質/多肽(如胰島素、疫苗抗原)或核酸(如siRNA)，通過聚合物(如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA)或天然高分子(如人血清白蛋白，HSA)形成納米級載體，延長藥物半衰期并增強靶向性。
 

　　??微射流均質機的作用??：
 

　　??粒徑細化??：將聚合物-藥物初乳(通常粒徑1~10 μm)通過微射流處理，細化至100~300 nm(甚至<100 nm)，提升血液循環時間(EPR效應，即腫瘤組織的高通透性與滯留效應)；
 

　　??分布均勻化??：降低粒徑分布寬度(PDI<0.15)，避免大顆粒導致的突釋效應(藥物快速釋放)或小顆粒的腎清除；
 

　　??包封率優化??：通過控制壓力與循環次數，平衡藥物包裹效率(通常>80%)與載體完整性(如PLGA納米粒的膜結構穩定)。
 

　　??案例??：紫杉醇PLGA納米粒經微射流均質機處理后，平均粒徑從800 nm降至150 nm，PDI從0.4降至0.12，小鼠尾靜脈注射后腫瘤富集量提高3倍(相比未處理組)。
 

　　(二)脂質體與類脂質納米粒(如mRNA疫苗載體、阿霉素脂質體)
 

　　??應用場景??：脂質體是由磷脂雙分子層包裹水相或油相核心形成的球形囊泡，廣泛用于遞送親水性藥物(如阿霉素水溶液)、疏水性藥物(如紫杉醇溶于脂質核心)或核酸(如mRNA、siRNA)。類脂質納米粒(如LNP，脂質納米顆粒)是mRNA疫苗的核心載體，通過陽離子脂質與輔助脂質形成穩定的膜結構。
 

　　??微射流均質機的作用??：
 

　　??小單室脂質體制備??：將磷脂、膽固醇與藥物的水相/油相混合物通過微射流高速碰撞，形成粒徑均勻的封閉脂質體(通常50~200 nm)，避免傳統薄膜分散法產生的多室脂質體(粒徑不均)；
 

　　??LNP結構穩定化??：在mRNA-LNP制備中，微射流均質機通過溫和剪切力促進陽離子脂質與mRNA的靜電復合，同時控制脂質膜厚度(約5~10 nm)，確保mRNA的包封率(>90%)與細胞攝取效率；
 

　　??無菌化與規模化??：通過一次性管路與GMP兼容設計，滿足脂質體藥物的無菌生產要求(如靜脈注射用阿霉素脂質體)。
 

　　??案例??：新冠mRNA疫苗的LNP載體經微射流均質機優化后，粒徑穩定在80~100 nm(PDI<0.1)，mRNA包封率>95%，肌肉注射后免疫原性顯著高于傳統勻漿法制備的LNP。
 

　　(三)納米乳與微乳(如環孢素眼用乳劑、紫杉醇白蛋白微乳)
 

　　??應用場景??：納米乳(粒徑100~500 nm)與微乳(粒徑10~100 nm)是油相、水相與表面活性劑自發形成的熱力學穩定體系，用于遞送難溶性藥物(如環孢素、紫杉醇)或增強透皮/透黏膜吸收(如眼部給藥)。
 

　　??微射流均質機的作用??：
 

　　??粒徑細化與O/W/W型調控??：將油相(如紫杉醇溶解于油酸乙酯)與水相(如表面活性劑+緩沖液)通過微射流混合，形成粒徑均一的納米乳(如紫杉醇白蛋白微乳的粒徑從500 nm降至80 nm)，提升藥物溶解度(如環孢素的溶解度提高100倍以上)；
 

　　??界面穩定性增強??：通過強烈剪切力優化表面活性劑在油-水界面的排列密度，減少乳滴聚并(提高儲存穩定性，如6個月粒徑變化<5%)；
 

　　??透皮/透黏膜優化??：小粒徑納米乳(<100 nm)可穿透角膜或皮膚角質層(傳統乳劑粒徑>200 nm難以透過)，用于眼部炎癥或皮膚癌治療。
 

　　??案例??：環孢素納米乳經微射流均質機處理后，粒徑從300 nm降至50 nm，兔眼局部給藥后藥物生物利用度提高4倍(相比普通乳劑)。
 

　　(四)固體脂質納米粒(SLN)與納米晶體(如難溶性API納米化)
 

　　??應用場景??：SLN是以固態脂質(如硬脂酸、甘油三酯)為載體包裹藥物的納米顆粒(粒徑50~500 nm)，用于提高難溶性藥物(如伊曲康唑、布洛芬)的溶解度與溶出速率；納米晶體則是通過物理粉碎將藥物API(如抗腫瘤藥)直接制備成納米級晶體(粒徑<1000 nm)，依賴“納米尺寸效應”提升生物利用度。
 

　　??微射流均質機的作用??：
 

　　??SLN粒徑控制??：將熔融態脂質與藥物混合后快速冷卻形成初乳，再通過微射流均質機細化至100~300 nm，避免傳統乳化-冷卻法產生的大顆粒(>500 nm)；
 

　　??納米晶體表面修飾??：通過微射流處理后的納米晶體(如紫杉醇納米晶體粒徑從5 μm降至200 nm)，可進一步包覆表面活性劑(如聚山梨酯80)以改善親水性，延長血液循環時間(避免網狀內皮系統快速清除)。
 

　　??案例??：伊曲康唑SLN經微射流均質機優化后，粒徑穩定在200 nm，大鼠口服后AUC(藥時曲線下面積)提高6倍(相比粗混懸液)。
 

　　四、微射流均質機的應用優勢與挑戰
 

　　(一)核心優勢總結
 

　　??粒徑均一性與可控性??：通過精準調節壓力(100~300 MPa)、循環次數(1~5次)及微通道結構，實現50~1000 nm范圍內的粒徑定制，滿足不同DDS的靶向需求(如EPR效應需<200 nm，細胞內遞送需<100 nm)；
 

　　??多體系兼容性??：適用于水相、油相、混合相(如脂質體、納米乳)，兼容熱敏(如蛋白質)、氧敏(如mRNA)及高粘度藥物(如聚合物溶液)；
 

　　??結構穩定性保護??：非熱加工(能量主要來源于機械剪切，溫度升高<5℃)減少生物活性損失(如蛋白質聚集率<5%，脂質體膜完整性>90%)；
 

　　??規模化潛力??：實驗室型(處理量10~100 mL)與生產型(連續流，處理量1~100 L/h)設備成熟，符合GMP生產要求(如一次性管路減少交叉污染)。
 

　　(二)現存挑戰與改進方向
 

　　??設備成本與維護??：微射流均質機(如金剛石交互腔材質)價格昂貴(百萬級人民幣)，且金剛石微通道易磨損(需定期更換，成本約數千/次)；
 

　　??工藝參數優化復雜性??：不同藥物體系(如脂質體vs聚合物納米粒)的最佳壓力、循環次數差異大，需通過實驗設計(如DOE)系統優化；
 

　　??放大生產的均一性??：從實驗室小試到工業化連續流生產時，需解決微通道流速分布均勻性(避免局部過處理或欠處理)與批次間重現性問題；
 

　　??藥物適應性??：對某些超低溶解度藥物(如logP>6的化合物)或高濃度制劑(>200 mg/mL)，可能需要聯合其他技術(如高壓均質預處理或表面活性劑篩選)。
 

　　五、未來發展趨勢與應用前景展望
 

　　(一)技術融合與創新
 

　　??微流控-微射流聯用??：結合微流控芯片的精準流體操控(如液滴生成、層流混合)，進一步提升藥物載體的結構可控性(如多層脂質體、核殼納米粒)；
 

　　??在線監測與反饋控制??：集成動態光散射(DLS)、激光粒度儀等實時監測粒徑分布，通過AI算法動態調整壓力與循環次數，實現“智能化制備”；
 

　　??綠色工藝開發??：減少有機溶劑使用(如采用水包油包水(W/O/W)乳化替代有機相)，符合環保與安全要求。
 

　　(二)應用領域拓展
 

　　??生物藥與基因治療??：mRNA疫苗、CRISPR-Cas9基因編輯載體、CAR-T細胞治療輔助制劑(如納米遞送激活劑)的規模化制備；
 

　　??個性化醫療??：針對患者特異性需求的定制化DDS(如腫瘤患者個體化脂質體化療方案)；
 

　　??新型給藥途徑??：吸入式納米制劑(如肺部給藥治療哮喘)、透皮納米貼劑(如糖尿病胰島素經皮遞送)、口服納米膠囊(如提高生物利用度的難溶性藥物)。
 

　　六、結論
 

　　微射流均質機通過??高壓微射流驅動的多物理場協同作用??，為藥物傳遞系統的粒徑均一化、結構穩定化及功能精準化提供了核心技術支撐。其在納米粒、脂質體、納米乳、納米晶體等制劑中的廣泛應用，不僅解決了傳統制備技術的粒徑不可控、包封率低、生物活性損失等難題，更推動了生物藥、基因治療及個性化醫療的快速發展。未來，隨著設備成本的降低、工藝智能化的提升及與其他技術的融合，微射流均質機將在藥物遞送領域發揮更關鍵的作用，成為制劑產業化的“核心引擎”。